Νέα στοιχεία για τη συσχέτιση του συνδρόμου απνοιών στον ύπνο και εγκεφαλικού επεισοδίου

 Ο ύπνος είναι ένας από τους πυλώνες της καλής υγείας σε συνδυασμό με την  ισορροπημένη διατροφή και την επαρκή άσκηση. Όταν ο ύπνος είναι κατακερματισμένος, δεν είναι αρκετά βαθύς, ή είναι μικρής διάρκειας, συμβαίνει μια αλυσίδα γεγονότων που οδηγεί σε σημαντικές αρνητικές επιδράσεις στην υγεία μας.

Η υπνική άπνοια είναι αναμφισβήτητα η πιο κοινή διαταραχή ύπνου και ταυτόχρονα απειλή για την υγεία, μεταξύ των σχεδόν 100 κωδικοποιημένων  διαταραχών  του ύπνου. Το σύνδρομο απνοιών  στον ύπνο έχει αναδειχθεί ως ένα σημαντικό παράγοντα κινδύνου για αγγειακή νόσο και έχει συσχετιστεί  με την αρτηριοσκλήρυνση, και την καρδιο-αγγειακή και εγκεφαλική νοσηρότητα.

 Έχει σημειωθεί  πρόσφατα σημαντική πρόοδος  στην έρευνα για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που συνδέουν την  άπνοια στον ύπνο και το εγκεφαλικό επεισόδιο.

Αθηροσκλήρωση, αγγειακή φλεγμονή, και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου

Η χρόνια διαλείπουσα υποξία  (Chronic intermittent hypoxia -CIH) αποτελεί  ένα βασικό παράγοντα για την έναρξη  προ-αθηρωγενετικής  δραστηριότητας και τον πιθανό συνδετικό κρίκο  μεταξύ άπνοιας ύπνου και αγγειακής νόσου. Πειράματα σε ποντικούς που υποβλήθηκαν σε οκτώ ώρες κυκλικής υποξίας κάθε 90 δευτερόλεπτα, που ισοδυναμεί με ρΟ2 40mmHg και συμβαδίζει με τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με υπνική άπνοια, οδήγησε σε αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης μετά από 35 ημέρες από την έναρξη  της CIH.

Έχει υποτεθεί ότι η χρόνια διαλείπουσα υποξία σε ασθενείς με άπνοια στον  ύπνο μπορεί να πυροδοτήσει  πολύπλοκες μεταβολικές, μοριακές και κυτταρικές αλλαγές που προωθούν την ανάπτυξη αγγειακής φλεγμονής η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε αθηροσκλήρωση και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

 Έχει δειχθεί ότι σε ασθενείς με άπνοια του ύπνου μεταβάλλονται   οι δείκτες της αγγειακής φλεγμονής, όπως οξειδωμένη LDL, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, οι δείκτες πηκτικότητας και του ινωδολυτικού συστήματος, και οι  προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες.

Το αυξημένο οξειδωτικό  stress, η αγγειακή φλεγμονή και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που προκαλείται από την χρόνια διαλείπουσα υποξία είναι και οι πιθανοί συνδετικοί κρίκοι μεταξύ άπνοιας ύπνου και εγκεφαλικού επεισοδίου.

Παραδόξως, η χρόνια διαλείπουσα υποξία μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει μια σειρά προσαρμοστικών μηχανισμών, όπως η αυξημένη ανάπτυξη παράπλευρης κυκλοφορίας και ενεργοποίηση των  ενδοθηλιακών προγονικών  κυττάρων που προέρχονται από μυελό οστών, και οι οποίοι  μπορούν  να παρέχουν μετα-ισχαιμική προστασία στους προσβαβλημένους ιστούς. Η ισορροπία μεταξύ των προ-αθηρωγενετικών  και προστατευτικών  μηχανισμών μπορεί  να καθορίζει  την προδιάθεση των ασθενών με υπνική άπνοια  για την εμφάνιση εγκεφαλικού.

Μεταβολές του αυτόνομου νευρικού συστήματος 

Σε ασθενείς με άπνοια του ύπνου έχει παρατηρηθεί  μια σημαντική αύξηση της δραστηριότητας του συμπαθητικού και η οποία  επηρεάζει  τον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση του αίματος.

Η αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα σε ασθενείς με άπνοια στον ύπνο μπορεί να προκληθεί μέσα από μια ποικιλία διαφορετικών μηχανισμών που περιλαμβάνουν την απάντηση στην εγρήγορση, τη  χημειο-ανακλαστική  διέγερση από την  υποξία και την  υπερκαπνία, τη διαταραχή στην φλεβική επιστροφή του αίματος στην καρδιά, και τέλος τις μεταβολές στην καρδιακή παροχή. Η υπνική άπνοια επηρεάζει την μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας όχι μόνο κατά τη διάρκεια του ύπνου, αλλά και κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης.

Οι Cortelli et al. έχουν δείξει ότι ασθενείς με φυσιολογική πίεση και άπνοια κατά τον ύπνο έχουν υψηλότερο καρδιακό ρυθμό σε κατάσταση ηρεμίας κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης και μεγαλύτερη ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης στην κλίση της κεφαλής προς τα πάνω σε σχέση με τους μάρτυρες, γεγονός που υποδηλώνει υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού.

Σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται επιτυχώς continuous positive airway pressure (CPAP) παρατηρείται σημαντική βελτίωση της διαφοροποίησης του αυτόνομου νευρικού συστήματος και της καρδιαγγειακής μεταβλητότητας .

Κολπική Μαρμαρυγή

Η κολπική μαρμαρυγή είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο που έχει συνδεθεί με την  άπνοια στον ύπνο. Ο επιπολασμός της κολπικής μαρμαρυγής στις Ηνωμένες Πολιτείες έχει υπολογιστεί σε 3.030.000 άτομα το 2005 και έχει αυξηθεί καθώς όλο και  περισσότερα άτομα φθάνουν σε μεγαλύτερη ηλικία .

Επιδημιολογικές μελέτες και κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η άπνοια ύπνου αυξάνει τον κίνδυνο νέας εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής. Σε  μια μεγάλη μελέτη αξιολογήθηκαν  3542 ασθενείς χωρίς κολπική μαρμαρυγή και οι οποίοι παρακολουθήθηκαν  κατά μέσο όρο πέντε έτη. Η μελέτη αποκάλυψε ότι η κλινικά σημαντική νυχτερινή υποξαιμία προέβλεψε την εμφάνιση νέας κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Η άπνοια στον ύπνο μπορεί επίσης να συνδέεται με φτωχότερη πρόγνωση για αποκατάσταση μετά από παρεμβάσεις για την  κολπική μαρμαρυγή. Σε μια μελέτη από 424 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ablation, η άπνοια κατά τον ύπνο υπερδιπλασίασε τον κίνδυνο αποτυχίας  της επέμβασης. Είναι αναγκαίες τυχαιοποιημένες μελέτες για να προσδιοριστεί η επίδραση της θεραπείας της  άπνοιας στον  ύπνο στα αποτελέσματα για την κολπική μαρμαρυγή .

Ανοικτό ωοειδές  τρήμα

Στο γενικό πληθυσμό, το ανοικτό ωοειδές τρήμα (patent foramen ovale -PFO) εμφανίζεται με μια συχνότητα από 10% -30%, ανάλογα με την διαγνωστική μέθοδο που χρησιμοποιείται. Σε μια μελέτη, το 27% των ασθενών με άπνοια στον  ύπνο είχαν PFO έναντι μόνο 15% στην ομάδα ελέγχου (p <0,05) . Έχει υποτεθεί ότι η άπνοια του ύπνου σε ασθενείς με PFO θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο παράδοξης εμβολής και εγκεφαλικού επεισοδίου, ιδιαίτερα σε άτομα που αναπτύσσουν πνευμονική υπέρταση, ως αποτέλεσμα της νυκτερινής υποξαιμίας. Σε μία προοπτική μελέτη 335 ασθενών με εγκεφαλικό επεισόδιο και παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο,  202 (60%) είχαν τουλάχιστον ένα επεισόδιο  αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο μεγάλης διάρκειας και 116 (35%)είχαν ένα επεισόδιο δεξιο-αριστερής διαφυγής που διαπιστώθηκε contrast transcranial Doppler και 69 ασθενείς  (21%) είχαν και τα δύο. Υπήρξαν σημαντικά περισσότερα  εγκεφαλικά επεισόδια και παροδικά ισχαιμικά,  σε ασθενείς με δεξιο-αριστερή διαφυγή καθώς και μεγάλης διάρκειας αποφρακτική άπνοια στον ύπνο,  σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς αυτό τον συνδυασμό(27/69 vs. 70/266; OR 1.91, 95% CI 1.08 to 3.38; p=0.03).

Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμός επεισοδίων αποφρακτικής άπνοιας ύπνου μακράς διάρκειας και δεξιο-αριστερής διαφυγής θα μπορούσε να είναι ένα σημαντικός και δυνητικά θεραπεύσιμος παράγοντας κινδύνου για εγκεφαλικά ισχαιμικά επεισόδια . Ωστόσο θα πρέπει να αναμένονται τα αποτελέσματα περαιτέρω μελετών.

ΠΑΡΑΠΟΜΠΕΣ

1. Coleman CG, Wang G, Park L, Anrather J, Delagrammatikas GJ, Chan J, Zhou J, Iadecola C, Pickel VM. Chronic intermittent hypoxia induces NMDA receptor-dependent plasticity and suppresses nitric oxide signaling in the mouse hypothalamic paraventricular nucleus. J Neurosci 2010;30:12103-12.
2. Capone C, Faraco G, Coleman C, Young CN, Pickel VM, Anrather J, Davisson RL, Iadecola C. Endothelin 1-dependent neurovascular dysfunction in chronic intermittent hypoxia. Hypertension 2012;60:106-13.
3. Lavie L. Oxidative stress--a unifying paradigm in obstructive sleep apnea and comorbidities. Prog Cardiovasc Dis 2009; 51: 303-12.
4. Lavie L. Sleep apnea syndrome, endothelial dysfunction, and cardiovascular morbidity. Sleep 2004; 27:1053-5.
5. Berger S and Lavie L. Sleep apnea, oxidative stress, proinflammatory vascular risk factors, and endothelial disease. In: Sleep, Stroke and Cardiovascular Disease. Culebras A, editor. Cambridge University Press, New York, 2013, pp. 11-32.
6. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897-904.
7. Cortelli P, Parchi P, Sforza E, et al. Cardiovascular autonomic dysfunction in normotensive awake subjects with obstructive sleep apnoea syndrome. Clin Auton Res 1994;4: 57-62.
8. Noda A, Nakata S, Koike Y, et al. Continuous positive airway pressure improves daytime baroreflex sensitivity and nitric oxide production in patients with moderate to severe obstructive sleep apnea syndrome. Hypertens Res 2007;30:669-76.
9. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL.Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol. 2009;104:1534-9.
10. . Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, et al.Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006;114:119-25.
11. . Gami AS, Hodge DO, Herges RM, Olson EJ, Nykodym J, Kara T, et al. Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2007;49:565-71.
12. . Sauer WH, McKernan ML, Lin D, Gerstenfeld EP, Callans DJ, Marchlinski FE. Clinical predictors and outcomes associated with acute return of pulmonary vein conduction during pulmonary vein isolation for treatment of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2006;3:1024-8.
13. . Lynch JJ, Schuchard GH, Gross CM, Wann LS.Prevalence of right-to-left atrial shunting in a healthy population: detection by Valsalva maneuver contrast echocardiography. Am J Cardiol 1984;53:1478-806.
14. . Beelke M, Angeli S, Del Sette M, Gandolfo C, Cabano ME, Canovaro P, et al. Prevalence of patent foramen ovale in subjects with obstructive sleep apnea: a transcranial Doppler ultrasound study. Sleep Med 2003;4:219-23.
15. . Sanner BM, Doberauer C, Konermann M, Sturm A, Zidek W. Pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Arch Intern Med1997;157:2483-7.
16. . Ciccone A, Proserpio P, Roccatagliata DV, Nichelatti M, Gigli GL, Parati G, Lombardi C, Pizza F, Cirignotta F, Santilli IM, Silani V, Sterzi R, Nobili L; DARIA (Detection of Sleep Apnea as Risk Factor in Acute Stroke) Investigators. Wake-up stroke and TIA due to paradoxical embolism during long obstructive sleep apnoeas: a cross-sectional study. Thorax 2013;68:97-104.