Μεγάλη ελεγχόμενη μελέτη έδειξε ότι η έναρξη βαρφαρίνης σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου μέχρι να λειτουργήσει η προφυλακτική δράση.
Σε σύγκριση με όσους δεν λάμβαναν κάποια αντιπηκτική αγωγή, η έναρξη βαρφαρίνης σχετιζόταν με μεγαλύτερο κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού τις πρώτες 30 μέρες (2,1% αντί 1,3%, rate ratio 1.71, 95% CI 1,39-2,12), με μέγιστο στις 3 μέρες, σύμφωνα με τον Samy Suissa, PhD, του Πανεπιστημίου McGill του Μόντρεαλ, και συνεργατών.
Αργότερα όμως παρατηρούνται οι γνωστές ευεργετικές δράσεις στην ελάττωση των εγκεφαλικών επεισοδίων, με μειωμένο κίνδυνο 31 με 90 μέρες από την έναρξη (0,5% αντί 1%, RR 0,50, 95% CI 0,34-0,75) και αργότερα (11,1% αντί 18,4%, RR 0,55, 95% CI 0,50-0,61), όπως παρουσίασαν οι ερευνητές διαδικτυακά στο European Heart Journal.
«Εδώ και καιρό υπάρχει μια θεωρητική ανησυχία, που έχει γερά θεμέλια, ότι η πρώιμη έναρξη βαρφαρίνης μπορεί να σχετίζεται με μια υπερπηκτική φάση. Η συμβατική γνώση λέει ότι αυτή η επίδραση παρατηρείται μόνο τις λίγες πρώτες μέρες στην αρχή της θεραπείας με βαρφαρίνη με INR σε θεραπευτικά επίπεδα,» σύμφωνα με τον John Erwin III, MD, του Ινστιτούτου Καρδιάς και Αγγείων Scott and White, που δεν συμμετείχε στην μελέτη. «Αυτή η μελέτη μοιάζει να επιβεβαιώνει την θεωρητική ανησυχία και να θέτει το ερώτημα εάν αυτή η επίδραση παραμένει περισσότερο από ότι διδασκόμαστε παραδοσιακά.»
«Αυτό πυροδοτεί την αντίληψη ότι τα νέα αντιπηκτικά από του στόματος είναι ανώτερα με βάση τον μηχανισμό τους και βάση την ταχύτητα με την οποία πετυχαίνει θεραπευτικά αντιπηκτικά επίπεδα σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή», είπε σε μια συνέντευξη.
Σε δύο μελέτες των νέων από του στόματος αντιπηκτικών—την μελέτη ROCKET AF της rivaroxaban (Xarelto) και την μελέτη ARISTOTLE της apixaban (Eliquis) – παρατηρούνταν μια αύξηση στον κίνδυνο εγκεφαλικού όταν οι ασθενείς άλλαζαν από τυφλή χορήγηση του νέου φαρμάκου σε χορήγηση με ανοικτή- ετικέτα βαρφαρίνης. Οι ανησυχίες από το εύρημα αυτό οδήγησαν προειδοποιήσεις στις συσκευασίες των νέων φαρμάκων.
«Είναι σημαντικό να σημειωθεί, όμως, ότι το σύντομο μεταβατικό διάστημα (2 μέρες) ανάμεσα στα φάρμακα τις μελέτης και την βαρφαρίνη μπορεί να μην είναι αρκετό για να παρέχει την μέγιστη αντιπηκτική αγωγή, και άρα είναι πιθανό ότι μεγαλύτερο μεταβατικό διάστημα θα εξάλειφε τον παροδικά αυξημένο κίνδυνο που παρατηρείται με την βαρφαρίνη», έγραψαν οι Suissa και συνεργάτες.
Για να εξετασθεί πιθανή σχέση ανάμεσα στην έναρξη βαρφαρίνης και τον κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού, εξέτασαν τα δεδομένα ενήλικων ασθενών που είχαν πρώτη διάγνωση κολπικής μαρμαρυγής από το 1993 μέχρι το 2008 και περιλήφθηκαν στο ασφαλιστικό μητρώο U.K. Clinical Practice Research Datalink. Η παρούσα ανάλυση περιέλαβε 5.519 ασθενείς ταξινομημένους ανάλογα με ηλικία, φύλο, ημερομηνία διάγνωσης της κολπικής μαρμαρυγής και διάστημα από την διάγνωση.
Ο αυξημένος κίνδυνος ισχαιμικού εγκεφαλικού που παρατηρείται εντός 30 ημερών από την έναρξη βαρφαρίνης παρατηρούνταν σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενο ιστορικό εγκεφαλικού, αν και η σχέση ήταν ισχυρότερη στους ασθενείς που είχαν τέτοιο ιστορικό (RR 2,45 αντί 1,30).
Η βραχυπρόθεσμη αύξηση του κινδύνου εγκεφαλικού είναι πιθανή βιολογικά, σύμφωνα με τους ερευνητές.
«Ενώ η βαρφαρίνη αποκλείει την ενεργοποίηση των παραγόντων πήξης II, VII, IX, και X επίσης απενεργοποιεί τις πρωτεΐνες C και S, δύο ενδογενών αντιπηκτικών. Η πρωτεΐνη C έχει σύντομη ημίσεια ζωή (8 ώρες), και άρα ταχεία εξάντληση της μπορεί θεωρητικά να οδηγήσει σε μια παροδική υπερπηκτική κατάσταση», έγραψαν. «Την υπόθεση στηρίζει ο αυξημένος κίνδυνος που παρατηρείται τις πρώτες 7 μέρες χρήσης, που συμπίπτει επίσης με τον χρόνο εμφάνισης δερματικών νεκρώσεων λόγω βαρφαρίνης, μιας άλλης γνωστής αλλά σπάνιας εκδήλωσης αυτής της υπερπηκτικής κατάστασης.»
Ο Sanjeev Saksena, MD, της Ιατρικής Σχολής Rutgers-Robert Wood Johnson, είπε ότι η παρούσα μελέτη δεν θα επηρεάσει κατά πάσα πιθανότητα τις κλινικές πρακτικές προς το παρόν.
Η μελέτη «είναι μια αναφορά που προκαλεί υποθέσεις και θα χρειαστούν προσεκτικά σχεδιασμένες μεγάλες κλινικές μελέτες που θα εξετάσουν τον πιθανό κίνδυνο υπερπηκτικής κατάστασης με σύντομης διάρκειας έκθεση στην βαρφαρίνη» είπε στο MedPage Today. «Υπάρχουν πολλοί περιορισμοί σε τέτοιες μελέτες πληθυσμών, που έχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα για το κλινικό σενάριο και την εκτέλεση και παρακολούθηση της θεραπείας που απαιτεί πιο λεπτομερή κλινική μελέτη και πιο λεπτομερή συλλογή δεδομένων που ελέγχει περισσότερες μεταβλητές και μεταβλητούς κινδύνους σε αυτόν τον πληθυσμό».
Είναι πιθανό, όμως, να υπάρχουν επιπτώσεις στην κλινική πράξη στο μέλλον, είπε. Πιο στενή παρακολούθηση μπορεί να απαιτείται όταν οι ασθενείς είναι στη μεταβατική φάση από ένα νεότερο φάρμακο σε βαρφαρίνη και όταν οι ασθενείς ξεκινούν βαρφαρίνη μετά από νέα διάγνωση κολπικής μαρμαρυγής μετά από εγκεφαλικό, είπε, προσθέτοντας ότι θα υπάρξει μεγαλύτερος ρόλος για τη μεταβατική αντιπηκτική αγωγή.
Οι Suissa και συνεργάτες αναγνωρίζουν κάποιους περιορισμούς στην ανάλυσή τους, περιλαμβανομένων της χρήσης γραπτών οδηγιών λήψης φαρμάκων, την πιθανότητα μη αναφοράς ή μη ταξινόμησης εγκεφαλικών, και της έλλειψης συνεπούς καταγραφής των στοιχείων του INR.
Κεντρικά σημεία
• Οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με βαρφαρίνη μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου κατά τις πρώτες 30 μέρες της θεραπείας.
• Μείωση του κινδύνου εγκεφαλικού παρατηρήθηκε όπως ήταν αναμενόμενο μετά από 30 μέρες έναρξης θεραπείας με βαρφαρίνη. |
ΠΗΓΗ
Azoulay L, et al "Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischemic strokes" Eur Heart J 2013; DOI: 10.1093/eurheartj/eht499.