Δέκα χρόνια μετά την έκδοση της τρίτης έκθεσης για την διάγνωση, αξιολόγηση, και θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας από το Adult Treatment Panel(ATP), και εννέα χρόνια από αναθέώρηση των συστάσεων αυτών, το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιολογίας - American College of Cardiology(ACC) και η Αμερικανική Εταιρεία Καρδιολογίας- American Heart Association (AHA), ανέπτυξαν καινούργιες κατευθυντήριες οδηγίες οι οποίες είναι πλέον διαθέσιμες διαδικτυακά από το Νοέμβριο του 2013 στο Journal of the American College of Cardiology και στο Circulation [1].
Η πιο σημαντική διαφορά σε σχέση με τις παλαιότερες οδήγίες είναι ότι απουσιάζουν οι προτεινόμενοι LDL και μη-HDL στόχοι χοληστερίνης, ειδικά αυτοί που καλούσαν τους ιατρούς να ρυθμίζουν τους ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα σε 100 mg/dL ή τον προαιρετικό στόχο κάτω από 70 mg/dL. Σύμφωνα με την ομάδα των ειδικών, δεν υπάρχουν στοιχεία από τις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες που να υποστηρίζουν την θεραπευτική ρύθμιση σε συγκεκριμένη τιμή- στόχο. Συνεπώς, οι καινούργιες οδηγίες δεν συστήνουν κάποια συγκεκριμένη τιμή LDL-χοληστερίνης ή μη- HDL στόχους για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της αρτηριοσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου.
Αντίθετα, οι νέες οδηγίες ορίζουν 4 ομάδες ασθενών πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης όπου οι ιατροί πρέπει να εστιάζουν τις προσπάθειές τους για τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Και σε αυτές τις τέσσερις ομάδες ασθενών , οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες κάνουν συστάσεις ώστε να ενισχυθεί η θεραπεία με στατίνες ώστε να επιτευχθεί σχετική μείωση της LDL χοληστερίνης.
Δεν υπάρχουν δεδομένα για θεραπεία με συγκεκριμένο στόχο
Ο Dr Neil Stone (του Πανεπιστημίου Northwestern Ιατρικής Σχολής Feinberg, Σικάγο, Ιλλινόις), πρόεδρος ομάδας ειδικών που συνέγραψε τις οδηγίες, υποστήριξε σε τηλεδιάσκεψη ότι υπήρχαν προβλήματα με την θεραπεία σε συγκεκριμένο στόχο, ιδιαίτερα με τους ασθενείς που ήταν κοντά αλλά δεν πετύχαιναν ακριβώς τις επιθυμητές τιμές χοληστερίνης.
«Στην δευτερογενή πρόληψη, σκεφτείτε ο άρρωστός σας με εντατική θεραπεία στατινών να έχει επίπεδα LDL χοληστερίνης 78 mg/dL ενώ ακολουθεί εξαιρετικά υγιεινό τρόπο ζωής?» είπε ο Stone. « Από την πλευρά μας υπάρχουν πολλά στοιχεία που λένε ότι κάνει ότι καλύτερο μπορεί. Για να πετύχει τον προαιρετικό στόχο κάτω από 70 mg/dL όπως θα πρότειναν κάποιοι, θα έπρεπε να προστεθεί επιπλέον αγωγή χωρίς αποδεδειγμένο όφελος».
Επιπλέον, οι ειδικοί λένε ότι η χρήση στόχων LDL χοληστερίνης μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την κατάχρηση χορήγησης στους ασθενείς φαρμάκων εκτός των στατινών. Αυτά τα άλλα φάρμακα δεν έχει αποδειχτεί ότι μειώνουν τον κίνδυνο αρτηριοσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου.
Ο Dr Donald Lloyd-Jones (του Πανεπιστημίου Northwestern Ιατρικής Σχολής Feinberg, Σικάγο, Ιλλινόις), αντιπρόεδρος της ομάδας των κατευθυντήριων οδηγιών αξιολόγησης καρδιαγγειακού κινδύνου είπε ότι τα δεδομένα για την θεραπεία με συγκεκριμένο στόχο απλά δεν υπάρχουν, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι δεν θα χρειαστεί να επαναληφθεί ο έλεγχος LDL χοληστερίνης, καθώς για τον γιατρό αυτό αποτελεί σημαντικό δείκτη συμμόρφωσης.
Ο Stone αναγνώρισε ότι οι παλιοί στόχοι μπορεί να είναι μέρος της πρακτικής των ιατρών αλλά λέει ότι οι καινούργιες συστάσεις για την ακρίβεια απλοποιούν την θεραπεία επειδή οι ιατροί δεν χρειάζεται να λαμβάνουν επιπλέον μέτρα για την μείωση της LDL χοληστερίνης εάν ο ασθενής λαμβάνει την κατάλληλη δόση θεραπείας με στατίνη.
Τέσσερις οι κύριες ομάδες στατίνης
Οι τέσσερις κύριες ομάδες ασθενών πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης που πρέπει να αντιμετωπισθούν με στατίνες καθορίστηκαν με βάση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών που απέδειξαν ότι το όφελος της θεραπείας υπερτερεί του κινδύνου παρενεργειών. Οι τέσσερις ομάδες περιλαμβάνουν:
· Άτομα με κλινική αρτηριοσκληρωτική στεφανιαία νόσο.
· Άτομα με επίπεδα LDL-χοληστερίνης >190 mg/dL, όπως στα άτομα με συγγενή υπερχοληστερολαιμία.
· Άτομα με διαβήτη ηλικίας 40 με 75 με επίπεδα LDL μεταξύ 70 και 189 mg/dL χωρίς στοιχεία αρτηριοσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου.
· Άτομα χωρίς καρδιαγγειακή νόσο ή διαβήτη αλλά με επίπεδα LDL μεταξύ 70 και 189 mg/dL και 10-ετή κίνδυνο αρτηριοσκληρυντικής καρδιακής νόσου >7,5%.
Σε αυτούς με αρτηριοσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσο, η εντατική θεραπεία με στατίνες – όπως ροσουβαστατίνη 20 με 40 mg ή ατορβαστατίνη 80 mg πρέπει να χρησιμοποιείται ώστε να επιτυγχάνεται μείωση τουλάχιστον 50% της LDL χοληστερίνης εκτός εάν υπάρχει άλλη αντένδειξη ή παρενέργειες από τα φάρμακα. Σε αυτή την περίπτωση οι ιατροί πρέπει να χρησιμοποιούν μια μικρότερη δόση στατίνης. Παρομοίως για αυτούς που έχουν επίπεδα LDL χοληστερίνης >190 mg/dL, πρέπει να χρησιμοποιείται ισχυρή δόση στατίνης με σκοπό επίτευξης μείωσης τουλάχιστον 50% των επιπέδων της LDL χοληστερίνης.
Για τους διαβητικούς ηλικίας 40- 75 ετών, μια μέτριας ισχύος στατίνη, που ορίζεται σαν το φάρμακο που μειώνει την LDL χοληστερίνη 30-49%, πρέπει να χρησιμοποιείται, ενώ μια ισχυρή στατίνη είναι η λογική επιλογή εάν ο ασθενής έχει 10-ετή κίνδυνο αρτηριοσκληρυντικής καρδιαγγειακής νόσου που ξεπερνά το 7,5%.
Για τα άτομα ηλικίας 40 με 75 ετών χωρίς καρδιαγγειακή νόσο ή διαβήτη αλλά με 10-ετή κίνδυνο κλινικών συμβαμάτων >7.5% και επίπεδα LDL χοληστερίνης από 70 έως 189 mg/dL, η ομάδα συνιστά θεραπεία με μέτρια ή ισχυρή στατίνη.
«Στις αποφάσεις για την πρωτογενή πρόληψη, επιμένουμε ο ασθενής και ο ιατρός να συζητήσουν τα οφέλη και τους κινδύνους για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά» είπε ο Stone. Αυτή η συζήτηση θα πρέπει να εστιάζει στα χαρακτηριστικά και τις προτιμήσεις του ασθενούς ώστε να καθοριστεί η καλύτερη αγωγή».
Για να εκτιμηθεί ο βαθμός κινδύνου του ασθενούς, ένα νέο εργαλείο αξιολόγησης σχεδιάστηκε από την ομάδα ειδικών. Η νέα κλίμακα καρδιαγγειακού κινδύνου σχεδιάστηκε να εκτιμά τον κίνδυνο αρχικού καρδιαγγειακού συμβάματος και περιλαμβάνει συμμετέχοντες από σειρές πολυφυλετικές με ποικιλία γεωγραφικής κατανομής όπως η μελέτη Framingham Heart Study (FHS), η μελέτη Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) , η Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA), και η μελέτη the Cardiovascular Health Study (CHS). Η νέες εξισώσεις των σειρών προβλέπουν τον μελλοντικό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και επίσης εγκεφαλικού επεισοδίου.
Η νέα κλίμακα κινδύνου προκαλεί εντυπώσεις
Στο heartwire, ο Dr Roger Blumenthal (Ιατρικό Ινστιτούτο Johns Hopkins, Βαλτιμόρη, Μέρυλαντ), που δεν συμμετείχε στην συγγραφική ομάδα, είπε ότι συμφωνεί κατά 90% με το περιεχόμενο των νέων οδηγιών. Συγκεκριμένα, ανησυχεί κάπως για την νέα κλίμακα αρτηριοσκληρωτικού κινδύνου. Ενώ προέρχεται από τις FHS, ARIC, CARDIA, και CHS, δεν απέδωσε καλά όταν εφαρμόστηκε σε άλλες σειρές όπως η the Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA) και η μελέτη Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) ,είπε. Η κλίμακα κινδύνου δεν λαμβάνει υπόψιν το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, τα τρυγλυκερίδια, την περίμετρο μέσης, τον δείκτη μάζας σώματος , τον τρόπο ζωής και το ιστορικό καπνίσματος.
«Θεωρώ ότι πιστεύουμε υπερβολικά σε αυτήν την κλίμακα» είπε ο Blumenthal. «Πιθανότατα θα θεραπεύσουμε στο μέλλον περισσότερα άτομα ιδιαίτερα από μειονότητες, που ξεπερνούν το όριο του 7,5%»
Ο Dr Brendan Everett (του Νοσοκομείου Brigham and Women's, Βοστώνη, Μασαχουσέτη ) είπε στο heartwire ότι η ομάδα των ειδικών «ρισκάρει» κάπως όσον αφορά την νέα κλίμακα κινδύνου. Είπε ότι ενώ ο αλγόριθμος πρόβλεψης κινδύνου χρησιμοποιήθηκε στις κατευθυντήριες οδηγίες της ATP III, μεγάλες μελέτες στατινών έχουν δημοσιευθεί μέχρι σήμερα και καμία δεν χρησιμοποίησε κλίμακα κινδύνου για να εντοπίσει τους ασθενείς που θα εντάξει.
«Εάν το μοντέλο δεν αποδώσει, φυσικά, είναι απίθανο να αξιολογήσει τους ασθενείς σε υψηλότερο κίνδυνο 10-ετίας για αρτηριοσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, και άρα θα κάνει κακή κατανομή των στατινών», σχολίασε ο Everett. «Ακόμα και εάν αποδώσει , χρησιμοποιώντας κλίμακα κινδύνου για τον καθορισμό των ατόμων που θα ωφεληθούν από την θεραπεία με στατίνες, ανεξαρτήτως αιτιολογίας του αυξημένου κινδύνου, δεν είναι μια προσέγγιση που έχει ελεγχθεί σε κάποια κλινική μελέτη».
Θα υπάρξουν αντιδράσεις?
Η άποψη των νέων κατευθυντήριων οδηγιών που θα δεχτεί τις μεγαλύτερες αντιδράσεις από ιατρούς είναι η θεραπεία ατόμων με LDL επίπεδα χοληστερόλης από 70 έως 100 100 mg/dL, τα λεγόμενα «φυσιολογικά» επίπεδα, απλά επειδή ο δείκτης κινδύνου ξεπερνά το 7,5%. Η κλίμακα κινδύνου, λέει ο Blumenthal, κυριαρχείται από την αριθμητική ηλικία, την αρτηριακή πίεση και το εάν ο ασθενής είναι καπνιστής.
«Οι ασθενείς μπορεί να έχουν ένα απόλυτα φυσιολογικό λιπιδαιμικό προφίλ, με φυσιολογικά τριγλυκερίδια, HDL και LDL χοληστερίνη, αλλά εξαιτίας του πιστοποιητικού γεννήσεως, ή επειδή η αρτηριακή πίεση είναι 145 [mm Hg],οι οδηγίες τώρα θα συνιστούν θεραπεία» είπε ο Blumenthal στο heartwire. «Πιστεύω ότι αυτό θα είναι προβληματικό για πολλούς ασθενείς και ιατρούς γιατί την προηγούμενη εβδομάδα θα είχατε πει ότι επίπεδα LDL χοληστερίνης 80 ή 90[mg/dL] είναι ιδανικά».
Ο Dr Steven Nissen (Κλινική του Κλίβελαντ, Οχάιο) είπε ότι οι οδηγίες είναι «ριζική αλλαγή» από το ATP III, αλλά συμφωνεί με την απομάκρυνση από τους παραδοσιακούς στόχους. «Αυτοί οι στόχοι κάτω των 70 ή 100 [mg/dL], ποτέ δεν βασίζονταν σε κάποιο είδος προσεκτικής επιστημονικής μελέτης» είπε ο Nissen. «Βοηθούσαν τους ιατρούς και τους ασθενείς γιατί ήταν ένας στόχος. Οι συγγραφείς των οδηγιών απέρριψαν αυτούς τους στόχους και εργάζονται σκληρά να καθορίσουν τους ασθενείς που θα ωφεληθούν από τις στατίνες.»
Ο Nissen επίσης είπε ότι θεραπεύοντας ασθενείς με υπολογιζόμενο κίνδυνο που υπερβαίνει το 7,5% είναι χαμηλότερο όριο από τις προηγούμενες οδηγίες και πιθανά διευρύνει τη χορήγηση στατινών σε εκατομμύρια ασθενών που σε άλλη περίπτωση θα αντιμετωπιζόταν σύμφωνα με τις οδηγίες ATP III. Θα βοηθήσει ότι τα φάρμακα είναι τόσο φτηνά, αφού πλέον όλες οι στατίνες εκτός ροσουβαστατίνης υπάρχουν και σε γενόσημη μορφή.
«Πιστεύω ότι είναι λογικό», είπε ο Nissen. «Οι στατίνες έχουν σημαντική επίδραση στον κίνδυνο νοσηρότητας και θνητότητας για καρδιακή νόσο». Γενικά είναι πολύ ασφαλείς. Οι παλιές κατευθυντήριες οδηγίες παλαιότερα εστίαζαν στην θεραπεία των ασθενών σε μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες. Τώρα είναι ευκολότερο να εξετάζουμε άτομα 40 ή 50 ετών που αγγίζουν το 7,5% κινδύνου. Σε πολλές περιπτώσεις , αυτό είναι καλό, επειδή εάν περιμένεις τα άτομα να μεγαλώσουν για να τα θεραπεύσεις, θα έχουν ήδη αγγειακή νόσο μέχρι να ξεκινήσετε θεραπεία. Το νόημα της θεραπείας είναι η πρόληψη της νόσου.»
Ο Blumenthal είπε ότι άλλος ένας περιορισμός των οδηγιών είναι η επιλογή των 70 mg/dL σαν όριο για θεραπεία εάν ο 10-ετής κίνδυνος υπερβαίνει το 7,5%. Πιθανότερα θα υπήρχαν λιγότερες αντιδράσεις στην αλλαγή εάν οι συγγραφείς των οδηγιών επέλεγαν τα 100 mg/dL σαν κατώτερο όριο για θεραπεία σε αυτήν την ομάδα, πρότεινε. Συμφώνησε ότι οι ιατροί που δεν υποστηρίζουν την θεραπεία με στατίνες σε ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει καρδιαγγειακά συμβάματα, η σειρά πρωτογενούς πρόληψης, θα στεναχωρηθούν αφού περισσότεροι Αμερικανοί θα λάβουν υπολιπιδαιμική αγωγή.
Πυροβολήστε και ξεχάστε
Συνολικά, σχεδόν όλοι οι ειδικοί που ασχολήθηκαν συμφώνησαν με την απομάκρυνση από τις συγκεκριμένες τιμές θεραπευτικού στόχου με δεδομένη την έλλειψη στοιχείων και με έμφαση στην χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης στατίνης. Όπως είπε ο Everett, « δεν υπάρχουν πραγματικά άλλα επαρκή δεδομένα σε τόσο ευρύ πληθυσμό να λειτουργεί κάτι τόσο καλά όσο οι στατίνες». Παρατήρησε ότι οι προηγούμενες οδηγίες άφηναν μεγαλύτερα περιθώρια στους ιατρούς να χρησιμοποιούν φάρμακα εκτός των στατινών, αλλά κανένα από αυτά δεν έχει αποδείξει ότι μειώνει τα κύρια κλινικά καταληκτικά σημεία.
Ο Nissen είπε στο heartwire ότι οι νέες οδηγίες θα πρέπει να διευκολύνουν την θεραπευτική προσέγγιση των ενήμερων ιατρών, με την έννοια ότι ή απόφαση για θεραπεία , ακολουθήτε από την απόφαση για την δοσολογία. Χρησιμοποίησε μια στρατιωτική ορολογία για να περιγράψει την προσέγγιση «πυροβολήστε και ξεχάστε», με την έννοια ότι οι ιατροί δεν χρειάζεται να τιτλοποιήσουν μέχρι στόχου, αλλά αντίθετα επιλέγουν μια στατίνη που είναι γνωστό ότι επιτυγχάνει μια συγκεκριμένη σχετική μείωση των επιπέδων LDL χοληστερόλης. Προσέθεσε ότι υπάρχει πιθανότητα σύγχυσης σε κάποιους ιατρούς με δεδομένη την απομάκρυνση από τους συγκεκριμένους στόχους, και αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε θεραπευτική αδράνεια.
Ο Dr Michael Miller (Πανεπιστήμιο Μέρυλαντ, Βαλτιμόρη) συμφώνησε ότι οι νέες οδηγίες είναι πιο εύχρηστες. «Κατά κάποιον τρόπο, οι οδηγίες είναι ευκολότερες γιατί είτε χορηγείται ήπια είτε υψηλή δοσολογία, και αποκλείει άλλα φάρμακα όπως οι φιμπράτες, η νιασίνη και η εζετιμίμπη εκτός και εάν οι ασθενείς έχουν δυσανεξία στις στατίνες ή δεν μπορούν να επιτύχουν την επιθυμητή μείωση της LDL», είπε στο heartwire . «Εστιάζει περισσότερο στην απλοποίηση της αγωγής μέχρι να προκύψουν νέα στοιχεία».
Προσέθεσε ότι δεν εξεπλάγην από την απομάκρυνση από τους συγκεκριμένους στόχους , προσθέτοντας ότι η συγγραφική επιτροπή βασικά «τα κατάφερε καλά με βάση τα μέχρις στιγμής δεδομένα». Η μελέτη Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE-IT) για παράδειγμα, ήταν μια μελέτη δευτερογενούς πρόληψης που οδήγησε στο «όσο χαμηλότερα τόσο καλύτερα» στους ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα, αλλά εκείνη η μελέτη δοκίμασε μια μέτριας ισχύος στατίνη σε σύγκριση με μια ισχυρή στατίνη. Δεν συνέκρινε όμως αποτελέσματα με βάση συγκεκριμένους θεραπευτικούς στόχους.
«Το πρόβλημα που προβλέπω τώρα, είναι τι να κάνουμε με τους ασθενείς που παρακολουθούμε τόσο καιρό», είπε ο Miller. Έχω ασθενείς που παρακολουθώ 20 χρόνια , και πάνε καλά με μέτρια στατίνη. Πρέπει τώρα να πιέσω την κατάσταση?»
Η ισχυρότερη σύσταση, πιστεύει, θα είναι η καθιέρωση ήπιας ή εντατικής θεραπείας με στατίνες σε ασθενείς που παρακολουθούνται ήδη ή για αυτούς που ξεκινούν τώρα. Για τον ασθενή που δεν έχει λάβει ακόμα την μέγιστη δόση ισχυρής στατίνης αλλά που είχε ένα καρδιακό επεισόδιο προ ετών, δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία για να γίνουν αλλαγές, είπε ο Miller.
Άλλες συστάσεις
Επιπλέον του καθορισμού των τεσσάρων ομάδων στατινών, εστιάζοντας στην ισχύ αντί του στόχου, και οι νέες εξισώσεις αξιολόγησης κινδύνου για την πρωτογενή πρόληψη, οι νέες οδηγίες για την χοληστερίνη κάνουν και συστάσεις για την ασφάλεια και παρέχουν καθοδήγηση για τον ρόλο των βιοδεικτών και άλλων μη επεμβατικών εξετάσεων.
Στις νέες οδηγίες οι ACC/AHA ορίζουν ότι σε επιλεγμένα άτομα που δεν κατατάσσονται σε κάποια άλλη από τις τέσσερις ομάδες, επιπλέον παράγοντες πρέπει να εξεταστούν εάν η απόφαση για έναρξη θεραπείας με στατίνες δεν είναι ξεκάθαρη. Οι παράγοντες περιλαμβάνουν οικογενειακό ιστορικό για πρώιμη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο σε συγγενή πρώτου βαθμού, τιμή high-sensitivity C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) >2 mg/L, η παρουσία επασβεστώσεων σε εξέταση με δείκτη ασβεστίου στεφανιαίας αρτηρίας, και αγγειοβραχιόνιος δείκτης <0.9.
Η συγγραφική επιτροπή επίσης δηλώνει ότι οι νέες οδηγίες δεν προορίζονται να αποτελέσουν μοντέλο διαχείρισης λιπιδίων και παραμένουν πολλά ερωτηματικά. Αυτές οι μελλοντικές ερωτήσεις, όπως η χρήση της μη HDL χοληστερόλης για την λήψη αποφάσεων, ο ρόλος της θεραπείας της υπερτριγλυκεριδιαιμίας και εάν πρέπει να χρησιμοποιούμε δείκτες όπως η Β απολιποπρωτείνη ή τα μόρια LDL, θα εξετασθούν ευχόμαστε σε μελλοντικές τυχαιοποιημένες μελέτες και θα ενσωματωθούν σε μελλοντικές οδηγίες.
1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013. Article. Circulation 2013. Article.
http://circ.ahajournals.org/content/early/2013/11/11/01.cir.0000437738.63853.7a.full.pdf+html