News

Θρομβολυτική θεραπεία στα εγκεφαλικά επεισόδια

7/10/2013

Τα θρομβολυτικά φάρμακα αποκαθιστούν την εγκεφαλική ροή του αίματος και μπορούν να βελτιώσουν ή και να αποκαταστήσουν τα νευρολογικά ελλείμματα σε επιλεγμένους ασθενείς με ισχαιμικά εγκεφαλικά. Τα στοιχεία που στηρίζουν τη θεραπεία της θρομβόλυσης στο εγκεφαλικό επεισόδιο προέρχονται από 21 ολοκληρωμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με 7152 ασθενείς, με χρήση διαφόρων φαρμάκων, σε ποικίλες δοσολογίες,  με διαφορετικά χρονικά περιθώρια, σε ενδοφλέβια ή ενδαρτηριακή χορήγηση. Τα στοιχεία από αυτές τις μελέτες στηρίζουν τα ακόλουθα συμπεράσματα:

 

Η ενδοφλέβια ινωδολυτική θεραπεία, στην κατάλληλη δόση για την εγκεφαλική κυκλοφορία εντός των πρώτων 3 ωρών από την εκδήλωση του εγκεφαλικού προσφέρει σημαντικά καθαρά οφέλη για σχεδόν όλους τους ασθενείς με πιθανώς σημαντικές αναπηρίες.

 

Η ενδοφλέβια ινολυτική θεραπεία στη δόση για την εγκεφαλική κυκλοφορία εντός 3- 4,5 ωρών προσφέρει μέτρια καθαρά οφέλη όταν χορηγείται σε σχεδόν όλους τους ασθενείς με πιθανώς σημαντικές αναπηρίες.

 

Η MRI για τον έλεγχο της έκτασης του πυρήνα του εμφράγματος (του ήδη ανεπανόρθωτα τραυματισμένου ιστού) και της περιεμφραγματικής μεταβατικής ζώνης (ιστού σε κίνδυνο που μπορεί όμως να διασωθεί) μπορεί να αυξήσει την θεραπευτική βαρύτητα της θρομβόλυσης , ειδικά στο παράθυρο από 3-9 ώρες.

 

Η ενδαρτηριακή θρομβόλυση στο παράθυρο 3-6 ωρών προσφέρει μέτρια καθαρά αποτελέσματα όταν χορηγείται σε όλους τους ασθενείς με πιθανές αναπηρίες και θρομβώσεις μεγάλων εγκεφαλικών αρτηριών.

 


Κλινικές δοκιμές

 

Η ενδοφλέβια θρομβολυτική θεραπεία στις πρώτες 3 ώρες μετά την εγκατάσταση του εγκεφαλικού αποδείχτηκε κατά αρχάς ευεγερτική στις κλινικές δοκιμές 2ης φάσης 3 από το Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικού (NINDS) που ολοκληρώθηκαν το 1995 και ανακοινώθηκαν μαζί. Οι μελέτες NINDS 1 και NINDS 2 μαζί τυχαιοποίησαν 624 άτομα εντός 3 ωρών από την εγκατάσταση του εγκεφαλικού να λάβουν 0.9 mg/kg είτε ενδοφλεβίως tPA είτε placebo και βρήκαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν tPA εντός 3 ωρών από την εγκατάσταση είχαν σημαντικά καλύτερες πιθανότητες να είναι λειτουργικά αυτοεξυπηρετούμενοι με ελάχιστη ή καθόλου αναπηρία 3 μήνες μετά την θεραπεία.

Η αναλογία των ασθενών με ελάχιστη ή καθόλου αναπηρία αυξανόταν από 38% με placebo έως 50% με tPA, καθαρή βελτίωση 12%. Ο αριθμός που χρειαζόταν να θεραπευθεί ώστε 1 ακόμα ασθενής να έχει φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική έκβαση ήταν 8, και ο αριθμός που χρειαζόταν να θεραπευθούν ώστε 1 ασθενής να έχει βελτιωμένη έκβαση ήταν 3,1. Οι εγκεφαλικές αιμορραγίες λόγω tPA προκάλεσαν σοβαρή επιδείνωση της τελικής έκβασης σε 1% των ασθενών. Συνολικά, για κάθε 100 ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν εντός των 3 πρώτων ωρών, οι 32 είχαν καλύτερη έκβαση συνολικά και οι 3 χειρότερη.

 

Ανεξάρτητη ανάλυση των μελετών NINDS απέδειξε ισχυρή θεραπευτική επίδραση υπέρ του tPA.[6]  Τέσσερις άλλες δοκιμές 3ης φάσης 3 IV tPA, ECASS 1, ECASS 2, ATLANTIS A, και ATLANTIS B, έχουν στρατολογήσει μικρές υποομάδες ασθενών στο παράθυρο κάτω των 3 ωρών. Ο βαθμός του οφέλους της θρομβολυτικής θεραπείας στο παράθυρο των 3 ωρών που παρατηρήθηκε σε αυτές τις μελέτες συμφωνούσε με τα ευρήματα των μελετών 2 NINDS. Η χρήση του tPA στο οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό εγκρίθηκε από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) το 1996 και έκτοτε και από ρυθμιστικές αρχές σε Καναδά, Ευρώπη, Νότια Αμερική και Ασία.

Τα ευνοϊκά αποτελέσματα των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών γενικά έχουν αναπαραχθεί και σε μελέτες 4ης φάσης που εξετάζουν τη χρήση ενδοφλεβίως tPA στην καθημερινή κλινική πράξη. Οι μελέτες αυτές έχουν καταγράψει ότι οι ίδιες συχνότητες θετικής έκβασης και συμπτωματικής αιμορραγίας (δείτε Επιπλοκές) παρόμοιες με τις αρχικές μελέτες NINDS tPA μπορούν να επιτευχθούν και σε ιατρικά κέντρα που δεσμεύονται για παροχή θεραπείας οξέος εγκεφαλικού. Η μεγαλύτερη μελέτη σε κλινικό επίπεδο αξιολόγησε 23.942 ασθενείς που νοσηλεύθηκαν σε 650 κέντρα σε 25 χώρες και βρήκε ότι η συχνότητα επιπλοκών και θετικής έκβασης ήταν παρόμοιες με αυτές των μελετών NINDS tPA. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι το tPA είναι εξίσου αποτελεσματικό στην κλινική πράξη όταν ακολουθούνται οι κατευθυντήριες οδηγίες ένταξης και αποκλεισμού.

 

Ο χαμένος χρόνος είναι χαμένος εγκέφαλος στην οξεία εγκεφαλική ισχαιμία. Σε ένα τυπικό ισχαιμικό εγκεφαλικό μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, 2 εκατομμύρια νευρικά κύτταρα χάνονται κάθε λεπτό που δεν επιτυγχάνεται επαναιμάτωση. Ανάλυση δεδομένων από 3670 ασθενείς που εντάχθηκαν στις πρώτες 8 ενδοφλέβιες μελέτες για το tPA παρέχει ξεκάθαρα και πειστικά στοιχεία για τα χρόνο-εξαρτώμενα οφέλη της θρομβολυτικής θεραπείας. Η χορήγηση θεραπείας εντός 90 λεπτών από την εμφάνιση, αυξάνει τις πιθανότητες εξαιρετικής έκβασης στο διπλάσιο, 1,6 φορές στο παράθυρο 91-180 λεπτών, και 1,3 φορές στο παράθυρο 181- 270 λεπτών, ενώ η θεραπεία στο παράθυρο 271- 360 λεπτών δεν βελτίωνε την έκβαση στατιστικά σημαντικά. Κάθε 10 λεπτά που καθυστερείται η χορήγηση θεραπείας , ωφελείται ένας λιγότερος ασθενής ανά 100 θεραπευόμενους ασθενείς.

Η European Cooperative Acute Stroke Study 3 (ECASS 3) μελέτη διεξήχθη για να επιβεβαιώσει ή να διαψεύσει τα ευρήματα από τις αρχικές μελέτες που δείχνουν οφέλη από τη θεραπεία με IV tPA στο παράθυρο 3-4,5 ώρες. Μείζονες συμπτωματικές αιμορραγίες συνέβησαν σε 2.4% της ομάδας tPA αντί 0.2% της ομάδας που έλαβε placebo, χωρίς αύξηση στη θνητότητα. Οι ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με tPA είχαν σημαντικά καλύτερες πιθανότητες να είναι αυτοεξυπηρετούμενοι με ελάχιστες ή καθόλου αναπηρία 3 μήνες μετά την θεραπεία. Η αναλογία των ασθενών με ελάχιστες ή καθόλου αναπηρία αυξανόταν από 45% με placebo σε 52% με tPA, μια απόλυτη βελτίωση 7% Ο αριθμός που χρειαζόταν να λάβουν την αγωγή ώστε ένας ασθενής να είχε φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική έκβαση ήταν 14,και ο αριθμός που χρειαζόταν να λάβει αγωγή ώστε 1 ακόμα ασθενείς να έχει βελτιωμένη έκβαση ήταν 8. Συνολικά, για κάθε 100 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία εντός του παραθύρου των 3-4,5 ωρών, 16 είχαν καλύτερη έκβαση σαν αποτέλεσμα και 3 χειρότερη.

 

Τα θετικά αποτελέσματα της ανάλυσης δεδομένων και της μελέτης ECASS 3 του παραθύρου 3-4,5 ώρες αναπαρήχθησαν σε μια μεγάλη μελέτη φάσης 4 που εξέτασε το θέμα της ενδοφλέβιας χρήσης tPA στην καθημερινή κλινική πράξη. Το διεθνές προοπτικό μητρώο καταγραφής Safe Implementation of Treatment in Stroke (SITS) εντόπισε 2376 ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν στο παράθυρο των 3-4,5 ωρών στην κλινική πράξη σε 650 κέντρα σε πάνω από 25 χώρες. Η συχνότητα επιπλοκών και θετικών εκβάσεων ήταν παρόμοιες με αυτές της ECASS 3.Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώνουν ότι το tPAείναι αποτελεσματικό τόσο στην κλινική πράξη όσο και στις κλινικές μελέτες στο παράθυρο 3,5 –4 ωρών όταν ακολουθούνται οι κατευθυντήριες οδηγίες ένταξης και αποκλεισμού.

 

Τον Μάιο 2009, οι κατευθυντήριες οδηγίες των the American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) για τη χορήγηση ανασυνδυασμένου tPA (rtPA) μετά από οξέα εγκεφαλικά επεισόδια αναθεωρήθηκαν ώστε να διευρύνουν το παράθυρο θεραπείας από 3 σε 4,5 ώρες ώστε να δοθεί σε περισσότερους ασθενείς μια ευκαιρία να ωφεληθούν από αυτή την αποτελεσματική θεραπεία. Αυτό δεν έχει ακόμα εγκριθεί από τον FDA.

 

Οι ασθενείς που ήτανε κατάλληλοι για θεραπεία με rtPA εντός 3 ωρών από την εγκατάσταση του εγκεφαλικού θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με rtPA όπως περιγράφεται στις κατευθυντήριες οδηγίες του 2007. Αν και το μεγαλύτερο χρονικά παράθυρο θεραπείας με rtPA έχει δοκιμαστεί κατάλληλα, οι καθυστερήσεις στις εκτιμήσεις και την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να αποφεύγονται γιατί βελτίωση της κλινικής εικόνας είναι πιο πιθανή όσο νωρίτερα χορηγείται η θεραπεία. Το rtPA πρέπει να χορηγείται στους κατάλληλους ασθενείς που μπορούν να αντιμετωπισθούν στο χρονικό όριο των 3,5-4.5 ωρών μετά το εγκεφαλικό (Class I Recommendation, level of Evidence B). Τα κριτήρια καταλληλότητας για τη χορήγηση θεραπείας εντός 3-4,5 ωρών μετά το οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο είναι παρόμοια με αυτά για τη θεραπεία νωρίτερα, με τα ακόλουθα επιπλέον κριτήρια αποκλεισμού:

 

  • Ασθενείς άνω των 80 ετών

  • Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντιπηκτικά, ανεξαρτήτως τιμής international normalized ratio (INR)

  • Ασθενείς με σκορ άφιξης National Institutes of Health Stroke Scale score > 25

  • Ασθενείς με ιστορικό προηγούμενου εγκεφαλικού και διαβήτη

 

Οι μελέτες ενδοφλέβιας χορήγησης άλλων ινοδολυτικών παραγόντων σε κλινικά επιλεγμένους ασθενείς είναι συμβατές με τα αποτελέσματα των μελετών με tPA, αλλά δεν έχει εντοπισθεί άλλος αποδεδειγμένης δράσης παράγοντας. Τρεις μελέτες για την στρεπτοκινάση στρατολόγησαν κυρίως ασθενείς στο παράθυρο 4,5-6 ωρών, μια περίοδο στην οποία το tPA δεν ωφελεί, και δοκίμασαν υψηλή δοσολογία θρομβολυτικού. Οι δοκιμές αυτές δεν παρατήρησαν καθαρό όφελος από την καθυστερημένη θεραπεία με υψηλή δοσολογία θρομβολυτικού. Πιλοτική μελέτη της τενεκτεπλάσης στο παράθυρο κάτω από 3 ώρες έδειξε πιθανό δείκτη οφέλους και ασφάλειας μεγαλύτερο ή ίσο από αυτόν του tPA, σημείο πιθανά αποτελεσματικότητας που τώρα διερευνάται σε μεγαλύτερη μελέτη.

Τα συνολικά αποτελέσματα από τις ενδοφλέβιες θρομβολυτικές μελέτες δείχνουν ένα ξεκάθαρο και συνεπές μοντέλο. Οι ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν με μέτριες δόσεις ενδοφλέβιας θρομβόλυσης εντός 3 ωρών μετά την εγκατάσταση των συμπτωμάτων του εγκεφαλικού ωφελούνταν σημαντικά από την θεραπεία, παρά την μέτρια αύξηση στη συχνότητα των συμπτωματικών αιμορραγιών. Οι ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν εντός του παραθύρου των 3- 4,5 ωρών είχαν μια μέτρια , αλλά πάλι κλινικά σημαντική θεραπευτική τάση. Πέραν των 4,5 ωρών από την εγκατάσταση, δεν παρατηρήθηκε καθαρό θεραπευτικό όφελος. Οι τρέχουσες αμερικανικές και διεθνείς ομόφωνες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν ενδοφλέβια θρομβόλυση όταν μπορεί να χορηγηθεί εντός 3 ωρών από την εγκατάσταση του εγκεφαλικού, που είναι το καλύτερα τεκμηριωμένο θεραπευτικό χρονικό πλαίσιο.

 

Μεγάλη μελέτη με πάνω από 23.000 ασθενείς που έλαβαν tPA στο αμερικανικό εθνικό μητρώο επιβεβαίωσε ότι δεν αυξάνεται ο κίνδυνος αιμορραγιών από τη θεραπεία ασθενών που ελάμβαναν βαρφαρίνη σε υποθεραπευτικά επίπεδα INR (< 1.8).[22]Πολλές μελέτες φάσεις 2 και μία φάσης 3 χρησιμοποίησαν multimodal CT ή MRI για να εντοπίσουν ασθενείς 3-9 ώρες μετά την εγκατάσταση που ακόμα είχαν σημαντική ποσότητα βιώσιμου ιστού και που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από την καθυστερημένη ενδοφλέβια θεραπεία. Η προσέγγιση αυτή είναι πολλά υποσχόμενη αλλά δεν έχει ακόμα επικυρωθεί από μια ξεκάθαρα θετική μελέτη φάσης 3.

 

Η ενδαρτηριακή θρομβόλυση(IA) δεν έχει διερευνηθεί ακόμα σαν θεραπεία οξέων ισχαιμικών εγκεφαλικών. Σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση , η IA θεραπεία προσφέρει πολλά πλεονεκτήματα, περιλαμβανομένης απόδοσης μεγαλύτερης συγκέντρωσης θρομβολυτικού στον θρόμβο στόχο, χαμηλότερη συστηματική έκθεση στο φάρμακο και υψηλότερες συχνότητες επανασυραγγοποίησης. Τα μειονεκτήματα περιλαμβάνουν επιπλέον χρόνο που απαιτείται για την έναρξη της θεραπείας, διαθεσιμότητα μόνο σε εξειδικευμένα κέντρα , και μηχανικούς χειρισμούς που θα μπορούσαν να τραυματίσουν τα αγγεία.

Η μελέτη φάσης 3 Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II (PROACT II), που ανακοινώθηκε το 1999, τυχαιοποίησε 180 άτομα εντός 6ωρών από την εγκατάσταση του εγκεφαλικού να λάβουν 9 mg ενδοαρτηριακά προ-ουροκινάσης (pro-UK), και ηπαρίνης ή μόνο ενδοφλεβίως ηπαρίνη. Όλοι οι ασθενείς είχαν τεκμηριωμένα απόφραξη μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας. Η συχνότητα επανασυραγγοποίησης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα pro-UK από την ομάδα ελέγχου. Επιπλέον , οι ασθενείς που έλαβαν pro-UK είχαν σημαντικά καλύτερη λειτουργική έκβαση 90 ημερών μετά το εγκεφαλικό στο προκαθορισμένο πρωταρχικό καταληκτικό σημείο.

 

Αν και η συχνότητα συμπτωματικής ενδοκράνιας αιμορραγίας ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα της pro-UK, η συνολική θνητότητα ήταν ίση στα δύο θεραπευτικά σκέλη. Αυτή η μοναδική θετική κλινική δοκιμή φάσης 3 δεν ήταν αρκετή απόδειξη για έγκριση από το FDA, και η pro-UK εν είναι διαθέσιμη θεραπευτικά στις Η.Π.Α. Όμως αναφορές μεγάλης σειράς περιστατικών δείχνει ότι η έκβαση των ασθενών που λαμβάνουν ενδαρτηριακά θρομβόλυση (π.χ. tPA, ουροκινάση, ρετεπλάση) είναι γενικά παρόμοια με αυτή με pro-UΚ στη μελέτη PROACT II.

Πρόσφατα , στην μελέτη Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial (MELT) εξετάσθηκε η ενδαρτηριακή χορήγηση ουροκινάσης μέχρι και 6 ώρες μετά την εγκατάσταση του σε 114 ασθενείς. Θετικές τάσεις σημειώθηκαν όσον αφορά την καλή λειτουργική έκβαση και σημαντικά οφέλη παρατηρήθηκαν στην συχνότητα εξαιρετικής λειτουργικής έκβασης. Ως αποτέλεσμα, η ενδαρτηριακή θρομβολυτική θεραπεία συχνά χορηγείται σαν ανεπίσημη θεραπεία σε τεταρτοβάθμια κέντρα εντός 6 ωρών από την εγκατάσταση στην πρόσθια κυκλοφορία και μέχρι και 12-24 ώρες μετά την εγκατάσταση στην οπίσθια κυκλοφορία.

 

Επιπλέον πολλά υποσχόμενες στρατηγικές θρομβόλυσης εξετάζονται σε πιλοτικές μελέτες και περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

 

  • Συνδυασμένη ενδοφλέβια και ενδαρτηριακή θρομβόλυση, συνδυάζοντας την ταχύτητα της έναρξης IV χορήγησης και της καλύτερης συχνότητας επανασυραγγοποίησης της IA.

  • Συνδυασμένη IV και/ ή IA θρομβόλυση με ενδοαγγειακή μηχανική αφαίρεση ή αναρρόφηση του θρόμβου, ενώνοντας την ικανότητα των μηχανικών συσκευών να απομακρύνουν μεγάλους εγγύς θρόμβους με την ιδιότητα των θρομβολυτικών να αρχίζουν άμεσα θεραπεία (IV θρομβόλυση) ή να καθαρίζουν μικρότερες αποφράξεις στις άπω αρτηρίες που δεν είναι προσβάσιμες με τα μηχανικά μέσα (IA θρομβόλυση).

  • Υπερηχογραφικά υποβοηθούμενη θρομβόλυση, χρησιμοποιώντας υπερήχους υψηλών συχνοτήτων για την επιτάχυνση της ενζυμικής θρομβόλυσης αυξάνοντας την διείσδυση των μορίων του φαρμάκου στον θρόμβο.

 

Κατευθυντήριες οδηγίες θρομβόλυσης

 

Οι κατευθυντήριες οδηγίες των American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) για την χορήγηση rt-PA εντός λιγότερο των 3 ωρών είναι οι ακόλουθες:

  • Διάγνωση του ισχαιμικού εγκεφαλικού που προκαλεί σημαντικό νευρολογικό έλλειμμα.

  • Νευρολογικά σημεία που δεν υποχωρούν αυτόματα.

  • Νευρολογικά σημεία που δεν είναι μεμονωμένα και ελάσσονα.

  • Συμπτώματα που δεν υποδηλώνουν υπαραχνοειδή αιμορραγία.

  • Έναρξη συμπτωμάτων λιγότερο από 3 ώρες πριν την έναρξη της θεραπείας.

  • Όχι ιστορικό εγκεφαλικού κάκωσης ή προηγούμενου εγκεφαλικού τους τελευταίους 3 μήνες.

  • Όχι ΟΕΜ τους τελευταίους 3 μήνες.

  • Όχι αιμορραγία πεπτικού/ ή ουρογεννητικού τις τελευταίες 21 μέρες.

  • Όχι παρακέντηση αρτηρίας σε μη συμπιέσιμο σημείο τις προηγούμενες 7 μέρες .

  • Όχι μείζονα χειρουργική επέμβαση τις προηγούμενες 14 μέρες.

  • Όχι ιστορικό προηγούμενης ενδοκράνιας αιμορραγίας.

  • Συστολική αρτηριακή πίεση κάτω από 185 mm Hg, και διαστολική πίεση κάτω από 110 mm Hg.

  • Απουσία οξείας κάκωσης ή αιμορραγίας.

  • Όχι λήψη από του στόματος αντιπηκτικού, ή αν λαμβάνει INR κάτω από 1.7 .

  • Εάν έχει λάβει ηπαρίνη εντός 48 ωρών, να έχει φυσιολογικό χρόνο προθρομβίνης (aPT).

  • Αιμοπετάλια άνω των 100.000/μL.

  • Γλυκόζη αίματος άνω του 50 mg/dL (2.7 mmol).

  • Όχι σπασμοί με υπολειμματικά μετακριτικά ελλείμματα.

  • Η αξονική να μην έχει ευρήματα εμφράκτων πολλαπλών λοβών (υπόπυκνες εστίες σε πάνω από το ένα τρίτο των ημισφαιρίων).

  • Ο ασθενείς και η οικογένειά του καταλαβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους και τα οφέλη της θεραπείας.

 

Τον Μάιο 2009 οι κατευθυντήριες οδηγίες των AHA/ASA για την χορήγηση του rt-PA μετά από οξύ εγκεφαλικό αναθεωρήθηκαν ώστε να διευρύνουν το παράθυρο θεραπείας από 3 σε 4,5 ώρες ώστε περισσότεροι ασθενείς να έχουν την ευκαιρία να ωφεληθούν από αυτή την αποτελεσματική θεραπεία.

Τα κριτήρια καταλληλότητας για τη χορήγηση θεραπείας εντός 3-4,5 ωρών μετά το οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο είναι παρόμοια με αυτά για τη θεραπεία νωρίτερα, με τα ακόλουθα επιπλέον κριτήρια αποκλεισμού:

 

  • Ασθενείς άνω των 80 ετών

  • Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντιπηκτικά, ανεξαρτήτως τιμής international normalized ratio (INR)

  • Ασθενείς με σκορ άφιξης National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS ) score > 25

  • Ασθενείς με ιστορικό και προηγούμενου εγκεφαλικού και διαβήτη

 

Οφέλη και κίνδυνοι της Θρομβόλυσης

 

Το βασικό όφελος της θρομβόλυσης είναι η βελτιωμένη τελική λειτουργική έκβαση μέσω της επαναιμάτωσης του ιστού σε κίνδυνο. Ο βασικός κίνδυνος είναι η ενδοεγκεφαλική αιμορραγία.

Με την ενδοφλέβια θρομβόλυση, περίπου 6% των ασθενών είχαν ενδοεγκεφαλική αιμορραγία που συνδυαζόταν με πρώιμη επιδείνωσης και οι μισοί από αυτούς τους ασθενείς είχαν σαν αποτέλεσμα μεταβολή στην τελική τους έκβαση. Με την ενδαρτηριακή θρομβόλυση, περίπου το 10% των ασθενών είχαν μείζονες πρώιμες αιμορραγίες , αλλά ξανά πολλές από αυτές συμβαίνουν ήδη στα έμφρακτα και δεν αλλάζουν ξεκάθαρα την τελική έκβαση. Άλλες λιγότερο συχνές επιπλοκές των θρομβολυτικών περιλαμβάνουν συστηματικές αιμορραγίες, αγγειοοίδημα, και αλλεργικές εκδηλώσεις.

Συνολικά , για κάθε 100 ασθενείς που λαμβάνουν την αγωγή, 32 θα έχουν καλύτερη και 3 θα έχουν χειρότερη συνολική λειτουργική έκβαση σαν αποτέλεσμα της θεραπείας.

 

 

Περαιτέρω Ενδονοσοκομειακή Φροντίδα

 

Μετά την έναρξη της θρομβόλυσης , ο ασθενής πρέπει να μεταφερθεί σε μονάδα εντατικής θεραπείας , μονάδα εγκεφαλικών, ή άλλη μονάδα αυξημένης φροντίδας. Δεν πρέπει να χορηγούνται αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά για 24 ώρες μετά από χορήγηση tPA.

Μια επαναληπτική CT εγκεφάλου ή MRI πρέπει να γίνεται εντός 24 ωρών μετά το tPA για αποκλεισμό ασυμπτωματικής αιμορραγικής μετατροπής πριν την έναρξη αντιθρομβωτικής αγωγής. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται και να ρυθμίζεται στενά. Η φυσιοθεραπεία, εργοθεραπεία και λογοθεραπεία μπορεί να ξεκινά μετά τι πρώτο 24ωρο κατάκλισης.

Νευροχειρουργική και αιματολογική εκτίμηση.

 

Διακομιδή

 

Η διακομιδή του ασθενούς πρέπει να ξεκινά εάν δεν υπάρχει δυνατότητα CT ή MRI. Όμως να θυμόμαστε ότι με τον χρόνο της μεταφοράς μπορεί ο ασθενής να υπερβεί το χρονικό παράθυρο των 3 ωρών για την θεραπεία.

 

 

 

 

 

Επιπλοκές

Ενδοεγκεφαλική αιμορραγία

 

Στις μελέτες NINDS η συχνότητα μειζόνων και ελασσόνων συμπτωματικών ICH (π.χ. κάθε κλινική επιδείνωση που χρονικά συμπίπτει με κάθε νέα ICH) 24- 36 ώρες μετά τη θεραπεία ήταν 6.4% με tPA έναντι 0.6% χωρίς tPA.

Η ICH μπορεί να ξεκινά με οξεία υπέρταση , κεφαλαλγία, επιδείνωση της νευρολογικής εικόνας , ναυτία και εμετούς. Εάν υπάρχει υπόνοια ICH, πρέπει να διενεργείται επείγουσα CT εγκεφάλου και να λαμβάνεται PT, aPTT, αιμοπετάλια και ινωδογόνο. Εάν ήδη υπάρχει ICHστην αρχική CT, αξιολογήστε τις εργαστηριακές εξετάσεις και χορηγήστε εάν είναι απαραίτητο 6- 8 μονάδες κρυοιζήματος που περιλαμβάνει ινωδογόνο και παράγοντα VIII, 6-8 μονάδες αιμοπεταλίων, και/ ή πλάσμα. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ανασυνδυασμένος παράγοντας VII , αλλά ενέχει τον κίνδυνο πρόκλησης θρομβώσεων.

‘Άλλες επιπλοκές περιλαμβάνουν διαφυγή από τις φλεβικές γραμμές και τα σημεία φλεβοκέντησης (μέχρι και στο 30% των περιπτώσεων) και αγγειοοίδημα αν και αυτό είναι σπάνιο.

 

Πρόγνωση

 

  • Τρεις μήνες μετά την θεραπεία με tPA, περίπου 30% των ασθενών είναι νευρολογικά φυσιολογικοί ή σχεδόν φυσιολογικοί, 30% έχουν ήπια ή μέτρια νευρολογικά υπολείμματα, 20% έχουν μέτρια προς σοβαρά νευρολογικά υπολείμματα και 20% έχουν πεθάνει.

 

  • Τρεις μήνες μετά την θεραπεία με tPA, περίπου 50% των ασθενών είναι πλήρως ή σχεδόν πλήρως ανεξάρτητοι στις καθημερινές δραστηριότητες, 15% εξαρτώνται μετρίως από άλλους, 15% εξαρτώνται πλήρως από τους άλλους και 20% έχουν πεθάνει.

 

Εκπαίδευση ασθενών

 

Η εκπαίδευση όσον αφορά την διαθεσιμότητα των θρομβολυτικών για το εγκεφαλικό είναι σημαντική για τους ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό και αυτούς που έχουν υποστεί παροδικό εγκεφαλικό ή εγκεφαλικό.

Είναι βασικό να τονίσουμε τη σημασία της άφιξης στο νοσοκομείο όσο το δυνατόν γρηγορότερα για θεραπεία.

Τα 4 βασικά προειδοποιητικά σημεία οξέως εγκεφαλικού επεισοδίου είναι τα ακόλουθα:

  • Αιφνίδια αδυναμία ή μούδιασμα της μιας πλευράς του σώματος.

  • Αιφνίδια απώλεια ή αλλαγή της όρασης.

  • Αιφνίδια δυσκολία στην ομιλία ή στη κατανόηση του λόγου.

  • Ζάλη ή δυσκολία βάδισης.

 

Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται ώστε εάν νοιώσουν κάποιο από αυτά τα συμπτώματα για 5 λεπτά , να καλέσουν αμέσως το 166 ή να τους μεταφέρουν αμέσως στο κοντινότερο εφημερεύων τμήμα επειγόντων (Κατευθυντήριες Οδηγίες του American Heart Association ).

 

 

Ειδικές προβλέψεις

  • Ο καθορισμός του χρόνου εγκατάστασης ως ο χρόνος που παρατηρήθηκαν τα συμπτώματα για πρώτη φορά και όχι σαν τη τελευταία φορά που ήταν γνωστό ότι ο ασθενής ήταν καλά.

  • Να μην ακολουθώνται τα κριτήρια ένταξης /αποκλεισμού του FDA για τη θρομβολυτική θεραπεία με tPA στο εγκεφαλικό.

  • Η ελλιπής ανάλυση στον ασθενή και την οικογένεια των οφελών και των κινδύνων της θρομβολυτικής θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου ICH, επιδείνωσης νευρολογικού υπολείμματος, κώμα και θάνατος.

  • Η αδυναμία χορήγησης θρομβολυτικής θεραπείας ενώ είναι σύμφωνη με την προτεινόμενη κλινική κρίση και θεραπεία επειδή ο ασθενής αδυνατεί να συναινέσει με τη θεραπεία και δεν μπορεί να εντοπιστεί νόμιμος αντιπρόσωπός του.

  • Η χορήγηση αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων στις πρώτες 24 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση tPA.

  • Η μη ενημέρωση του τοπικού συστήματος παροχής πρώτων βοηθειών/ ασθενοφόρων για την ετοιμότητα για παροχή θρομβολυτικής θεραπείας και η υποδοχή ασθενοφόρων με ασθενείς με εγκεφαλικά όταν το κέντρο αδυνατεί να παρέχει την κατάλληλη θεραπεία.

  • Η αδυναμία χορήγησης θεραπείας tPA σε ασθενείς που είναι υποψήφιοι , είναι πιθανώς ο συχνότερος λόγος μηνύσεων για ιατρική αμέλεια σχετικά με το tPA.

 

Βιβλιογραφία

  1. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. Oct 4 1995;274(13):1017-25. [Medline].

  2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet. Oct 17 1998;352(9136):1245-51. [Medline].

  3. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. Mar 6 2004;363(9411):768-74. [Medline].

  4. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dávalos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. Sep 25 2008;359(13):1317-29. [Medline]. [Full Text].

  5. Albers GW, Clark WM, Madden KP, Hamilton SA. ATLANTIS trial: results for patients treated within 3 hours of stroke onset. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke.Stroke. Feb 2002;33(2):493-5. [Medline]. [Full Text].

  6. The NINDS rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. Dec 14 1995;333(24):1581-7. [Full Text].

  7. [Guideline] Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Stroke. May 2007;38(5):1655-711.[Medline]. [Full Text].

  8. [Guideline] Del Zoppo GJ, Saver JL, Jauch EC, Adams HP Jr. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator: a science advisory from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. Aug 2009;40(8):2945-8. [Medline]. [Full Text].

  9. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet. Oct 11 2008;372(9646):1303-9.[Medline].

  10. Huang P, Khor GT, Chen CH, Lin RT, Liu CK. Eligibility and rate of treatment for recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke using different criteria. Acad Emerg Med. Mar 2011;18(3):273-8. [Medline].

  11. Graham GD. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice: a meta-analysis of safety data. Stroke. Dec 2003;34(12):2847-50. [Medline].

  12. von Kummer R, Allen KL, Holle R, Bozzao L, Bastianello S, Manelfe C, et al. Acute stroke: usefulness of early CT findings before thrombolytic therapy. Radiology. Nov 1997;205(2):327-33. [Medline].

  13. Saver JL, Levine SR. Alteplase for ischaemic stroke--much sooner is much better. Lancet. May 15 2010;375(9727):1667-8. [Medline].

  14. Lansberg MG, Bluhmki E, Thijs VN. Efficacy and safety of tissue plasminogen activator 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke: a metaanalysis. Stroke. Jul 2009;40(7):2438-41. [Medline]. [Full Text].

  15. [Best Evidence] Diedler J, Ahmed N, Sykora M, Uyttenboogaart M, Overgaard K, Luijckx GJ, et al. Safety of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in patients receiving antiplatelet therapy at stroke onset. Stroke. Feb 2010;41(2):288-94. [Medline]. [Full Text].

  16. Donnan GA, Hommel M, Davis SM, McNeil JJ. Streptokinase in acute ischaemic stroke. Steering Committees of the ASK and MAST-E trials. Australian Streptokinase Trial. Lancet. Jul 1 1995;346(8966):56. [Medline].

  17. Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, Garami Z, Ford SR, Alvarez-Sabin J, et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med. Nov 18 2004;351(21):2170-8. [Medline].[Full Text].

  18. Tsivgoulis G, Eggers J, Ribo M, Perren F, Saqqur M, Rubiera M, et al. Safety and efficacy of ultrasound-enhanced thrombolysis: a comprehensive review and meta-analysis of randomized and nonrandomized studies. Stroke. Feb 2010;41(2):280-7. [Medline]. [Full Text].

  19. Chalela JA, Katzan I, Liebeskind DS, Rasmussen P, Zaidat O, Suarez JI, et al. Safety of intra-arterial thrombolysis in the postoperative period. Stroke. Jun 2001;32(6):1365-9. [Medline]. [Full Text].

  20. Ducrocq X, Bracard S, Taillandier L, Anxionnat R, Lacour JC, Guillemin F, et al. Comparison of intravenous and intra-arterial urokinase thrombolysis for acute ischaemic stroke. J Neuroradiol. Jan 2005;32(1):26-32.[Medline]. [Full Text].

  21. Macleod MR, Davis SM, Mitchell PJ, Gerraty RP, Fitt G, Hankey GJ, et al. Results of a multicentre, randomised controlled trial of intra-arterial urokinase in the treatment of acute posterior circulation ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2005;20(1):12-7. [Medline].

  22. Xian Y, Liang L, Smith EE, Schwamm LH, Reeves MJ, Olson DM, et al. Risks of intracranial hemorrhage among patients with acute ischemic stroke receiving warfarin and treated with intravenous tissue plasminogen activator. JAMA. Jun 27 2012;307(24):2600-8. [Medline].

  23. Berlis A, Lutsep H, Barnwell S, Norbash A, Wechsler L, Jungreis CA, et al. Mechanical thrombolysis in acute ischemic stroke with endovascular photoacoustic recanalization. Stroke. May 2004;35(5):1112-6.[Medline]. [Full Text].

  24. Martin PJ, Enevoldson TP, Humphrey PR. Causes of ischaemic stroke in the young. Postgrad Med J. Jan 1997;73(855):8-16. [Medline]. [Full Text].

  25. Gobin YP, Starkman S, Duckwiler GR, Grobelny T, Kidwell CS, Jahan R, et al. MERCI 1: a phase 1 study of Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia. Stroke. Dec 2004;35(12):2848-54. [Medline]. [Full Text].

  26. Smith WS, Sung G, Starkman S, Saver JL, Kidwell CS, Gobin YP, et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke. Jul 2005;36(7):1432-8.[Medline]. [Full Text].

  27. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA. Dec 1 1999;282(21):2003-11. [Medline]. [Full Text].

  28. Marks MP, Olivot JM, Kemp S, Lansberg MG, Bammer R, Wechsler LR, et al. Patients with acute stroke treated with intravenous tPA 3-6 hours after stroke onset: correlations between MR angiography findings and perfusion- and diffusion-weighted imaging in the DEFUSE study. Radiology. Nov 2008;249(2):614-23.[Medline]. [Full Text].

  29. Bose A, Henkes H, Alfke K, Reith W, Mayer TE, Berlis A, et al. The Penumbra System: a mechanical device for the treatment of acute stroke due to thromboembolism. AJNR Am J Neuroradiol. Aug 2008;29(7):1409-13. [Medline]. [Full Text].

  30. Smith WS, Sung G, Saver J, Budzik R, Duckwiler G, Liebeskind DS, et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke. Apr 2008;39(4):1205-12. [Medline].[Full Text].

  31. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. The Multicenter Acute Stroke Trial--Europe Study Group. N Engl J Med. Jul 18 1996;335(3):145-50. [Medline]. [Full Text].

 

Επιστροφή