Πόσο κλινικά σημαντικές είναι οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (στατίνες, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αναστολείς διαύλων ασβεστίου) με την κλοπιδογρέλη;

Προηγούμενες εργασίες είχαν κάνει αναφορά σε πιθανή μείωση της δράσης της κλοπιδιγρέλης, μετά συγχορήγηση με λιπόφιλες στατίνες – ιδιαίτερα την ατορβαστατίνη – μέσω συναγωνιστικής αναστολής της ισομορφής 3Α4 του ηπατικού κυτοχρώματος Ρ-450. Νεότερες μελέτες όμως έδειξαν ότι οι στατίνες δεν αλλάζουν τη δραστικότητα των αιμοπεταλίων, αντιθέτως ελαττώνουν τα κλινικά συμβάματα και σε ασθενείς που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη.

Σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύθηκε το προηγούμενο έτος στο European Heart Journal και η οποία διεξήχθη στη Γερμανία από τον Tobias Geisler, MD και τους συνεργάτες του (Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Tubingen) η αναστολή των αιμοπεταλίων από τη κλοπιδογρέλη δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση στατινών. Συγκεκριμένα, σε 1.115 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική και τοποθέτηση ενδοστεφανιαίας πρόθεσης έγινε μέτρηση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ αυτών (88%)που ελάμβαναν ταυτοχρόνως και στατίνη (σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, φλουβαστατίνη, πραβαστατίνη, λοβαστατίνη) και αυτών που δεν ήταν σε αγωγή με στατίνες (12%). Το 85% των ασθενών είχε λάβει 600 mg δόση φόρτισης με κλοπιδογρέλη, ενώ το υπόλοιπο15% που ήταν ήδη σε αγωγή με κλοπιδογρέλη έλαβε μια επιπλέον δόση 300 mg. Η συσσώρευση των αιμοπεταλίων, όπως αυτή εκτιμήθηκε με την τεχνική της ADP-επαγώμενης συσσώρευσης, δεν βρέθηκε σημαντικώς διαφορετική στις δύο ομάδες (με ή χωρίς συγχορήγηση στατίνης). Ακόμη και οι στατίνες που επιδρούν στο κυτόχρωμα Ρ-450 – συμπεριλαμβανομένου της ατορβαστατίνης - είχαν τα ίδια αποτελέσματα. Μετά περίοδο παρακολούθησης 3 μηνών η ομάδα που ελάμβανε στατίνες είχε σημαντικώς λιγότερα συμβάματα. Τα αποτελέσματα αυτά δίνουν περισσότερο βάρος στην ανάγκη για χορήγηση στατινών και σε ασθενείς που πέρνουν κλοπιδογρέλη, χωρίς να υπάρχει η υποψία ότι μπορεί να επηρεάζουν τη δράση αυτής.

Όσον αφορά τη συγχορήγηση κλοπιδογρέλης και αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPIs: Proton Pump Inhibitors) η SCAI (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions) εξέδωσε ανακοίνωση στις 25 Νοεμβρίου 2008, σύμφωνα με την οποία οι PPIs θα πρέπει να χορηγούνται, εάν υπάρχει ένδειξη και σε ασθενείς που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Είχε προηγηθεί ανακοίνωση των American Heart Association, American College of Cardiology, and American College of Gastroenterology στις 11 Νοεμβρίου 2008, που επίσης συνιστούσε ότι η κλινική πρακτική που εφαρμόζεται σήμερα δεν θα πρέπει να αλλάξει καθώς δεν υπάρχουν αδιάσιστα στοιχεία ότι οι PPIs ανταγωνίζονται τη δράση της κλοπιδογρέλης. Οι ανακοινώσεις αυτές ήρθαν ως απάντηση σε δύο προηγούμενες μελέτες (CREDO και αναδρομικά δεδομένα από την National Medco Integrated Database) που συνέδεαν τους PPIs με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα. Μάλιστα, Γάλλοι ερευνητές είχαν δείξει ότι ασθενείς που λαμβάνουν ομεπραζόλη είναι 4 φορές πιο πιθανό να έχουν φτωχή απάντηση (poor responders) στην κλοπιδογρέλη, γεγονός που πιθανόν να οφείλεται στο ότι το ένζυμο CYP2C19 ενέχεται στη φαρμακοδυναμική απάντηση στη κλοπιδογρέλη και στο μεταβολισμό των PPIs. Μετέπειτα μελέτη από την Αυστρία, που δημοσιεύθηκε το Νοέμβριο του 2008 στο American Heart Journal, σε 300 ασθενείς που έπερναν κλοπιδογρέλη, έδειξε ότι η παντοπραζόλη και η εσομεπραζόλη δεν επηρεάζουν τη δραστικότητα των αιμοπεταλίων. Οριστικές απαντήσεις αναμένεται να δώσει η μεγάλη, τυχαιοποιημένη μελέτη COGENT-1 στην οποία γίνεται σύγκριση της κλοπιδογρέλης έναντι συγχορήγησης κλοπιδογρέλης και ομεπραζόλης.

Περιπλέκοντας το θέμα της κλινικής σημαντικότητας της αλληλεπίδρασης φαρμάκων με την κλοπιδογρέλη, η Jolanta M. Siller-Matula, MD και οι συνεργάτες της, από την Ιατρική Σχολή της Βιέννης, δημοσίευσαν το Νοέμβριο του 2008 στο Journal of the American College of Cardiology, τα αποτελέσματα από τη μελέτη τους σχετικά με την συγχορήγηση κλοπιδογρέλης και αναστολέων των διαύλων ασβεστίου (CCBs: Calcium channel blockers). Μελέτησαν 200 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI), εκ των οποίων 45 (22,5%) ελάμβαναν CCBs (93% διυδροπυριδίνες, κυρίως αμλοδιπίνη). Χρησιμοποιώντας VASP φωσφορυλίωση και μέτρηση συγκολλητικότητας βρήκαν ότι η συγχορήγηση ελαττώνει την αναστολή των αιμοπεταλίων. Μετά περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών στην ομάδα που ελάμβανε CCBs, οι επεμβάσεις επαναιμάτωσης ήταν σημαντικά πιο συχνές. Ίσως αυτό να οφείλεται στο γεγονός ότι οι CCBs αναστέλουν το ένζυμο CYP3A4. Είναι προφανές ότι περισσότερη έρευνα χρειάζεται σε αυτό το θέμα και προς το παρόν δεν υπάρχουν επίσημες οδηγίες που να αποτρέπουν την ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και αναστολέων των διαύλων ασβεστίου, αν και οι συγγραφείς του άρθρου προτείνουν να χρησιμοποιούνται άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα σε αυτούς του ασθενείς.

Πηγές:

1. Geisler T, Zurn C, Paterok M, et al. Statins do not adversely affect post-interventional residual platelet aggregation and outcomes in patients undergoing coronary stenting treated by dual antiplatelet therapy. Eur Heart J 2008;Epub ahead of print.

2. Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI). The Society for Cardiovascular Angiography and Interventions statement on possible interacction between anti-clotting medications and a type of heartburn medication. http://www.scai.org/pr.aspx?PAGE_ID=5763. Issued November 25, 2008. Accessed December 2, 2008.

3. American Heart Association, American College of Cardiology, and American College of Gastroenterology. American College of Cardiology (ACC)/American College of Gastroenterology (ACG)/American Heart Association (AHA) joint comment on studies regarding possible interaction of clopidogrel and proton pump inhibitors. http://americanheart.mediaroom.com/index.php?s=43&item=611. Issued November 11, 2008. Accessed December 2, 2008.

4. Aubert RE, Epstein RS, Teagarden JR, et al. Abstract 3998: Proton pump inhibitors' effect on clopidogrel effeciveness: The clopidogrel Medco Outcomes Study. Circulation 2008;118:S815.

5. Dunn SP, Macaulay TE, Brennan DM, et al. Abstract 3999: Baseline proton pump inhibitor use is associated with increased cardiovascular events with and without the use of clopidogrel in the CREDO trial. Circulation 2008;118:S815a.

6. Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2008;Epub ahead of print.

7. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin. J Am Coll Cardiol 2008;51:256-260.

8. Siller-Matula JM, Lang I, Christ G, and Jilma B. Calcium-channel blockers reduce the antiplatelet effect of clopidogrel. J Am Coll Cardiol 2008;52:1557-1563.

9. Kleiman NS. Clopidogrel and calcium-channel antagonists: Another drug-drug interaction for the ever-wary clinician? J Am Coll Cardiol 2008;52:1564-1566.

10. Farid NA, Payne CD, Small DS, et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole affects prasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently. Clin Pharmacol Ther 2007;81:735-741.